中国科学技术大学的孙成教授及其团队近期的研究表明，通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布，可以精准预测肝癌患者术后的复发风险。这项研究论文发表于《Nature》，标题为“Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence”。研究者创新性地将空间转录组学、蛋白质组学和多重免疫组化技术相结合，开发了全球首个针对肝癌复发的预测模型——TIMES评分系统，揭示了免疫细胞空间分布与肝癌复发之间的直接关联。这项研究使用的高分辨率空间转录组技术（DSP-WTA）得到了非因生物团队的支持。

研究方法

本研究的实验方法包括四个主要步骤：

1. 数据收集与空间异质性解析

研究团队利用10x Visium技术对17例HCC组织进行空间转录组分析，划分为肿瘤侵袭前沿（IF）、中心（TC）和邻近基质（AS）三个区室，并识别了NK细胞在IF和TC中的富集差异。此外，通过多重免疫组化（mIHC）验证了61例患者的NK细胞亚群与预后显著相关。

2. 生物标志物筛选与模型构建

基于XGBoost算法，研究团队构建了TIMES评分系统，整合IF和TC区五个生物标志物的空间表达模式，生成0-1分的风险评分。

3. 功能验证与机制研究

通过3D生物打印模型模拟肿瘤微环境，研究验证SPON2⁺NK细胞通过IFNγ激活CD8⁺T细胞的机制。Spon2敲除小鼠模型显示，NK细胞特异性缺失SPON2加速了肿瘤生长并减少了免疫浸润，证实了其抑癌功能。

4. 多中心验证与临床转化

在231例患者的五个多中心队列中进行验证，TIMES评分的准确率达82.2%，AUC=0.82，显著优于TNM（0.51）和BCLC（0.53）分期系统。分层分析显示，TIMES在早期HCC（TNM期）的预测效能尤为突出。此外，在接受抗PD-1治疗的患者中，高TIMES评分者的缓解率显著更高，提示其可能成为免疫治疗疗效的预测指标。研究还创建了一个开源在线平台，支持病理图像上传，实现动态风险评估。

研究结论

作者提出TIMES作为一种潜在的HCC复发预后工具，它整合了空间免疫信息，以超越传统临床因素进行风险分层。文中的功能研究所获得的生物学见解为未来研究SPON2+NK细胞在HCC生物学中的作用提供了有价值的途径。同时，随着研究者探索TIMES在其他癌症类型中的适用性，这一工作奠定了早期HCC以及潜在其他实体瘤更个性化管理策略的基础。

非因生物的贡献

非因生物的研究团队运用非因DSP-WTA空间全转录组技术，对肝癌组织中的CD3−CD57+NK细胞进行了单细胞级空间解析，结合单细胞测序和机器学习，筛选出与复发密切相关的五个关键基因，为开发基于空间免疫信息的TIMES评分系统奠定了基础。非因DSP数字空间多组学技术能够以空间分辨率的数据揭示特定区域内的基因和蛋白质在组织中的精确位置与表达水平，帮助科研工作者深入解析肿瘤异质性及微环境。作为国内规模最大的DSP数字空间多组学技术服务商，非因生物在空间多组学领域拥有丰富的项目经验，并助力发表了40余篇相关的学术文章，累计影响因子超过522。

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