阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的、不可逆转的神经退行性疾病，全球受影响的患者多达数千万，并且其发病率随着年龄的增长而不断上升。目前的传统干预手段大多集中在早期清除或抑制β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，但对于中晚期患者已大量丢失的神经元却无法提供有效救治。最近，暨南大学陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究者合作，在《Advanced Science》期刊上发表了题为“脑全域神经再生基因疗法改善阿尔茨海默病小鼠认知功能”的研究，展示了一种基于腺相关病毒（AAV）实现的神经再生基因疗法，此方法能够直接将内源性星形胶质细胞重编程为功能性神经元，并在阿尔茨海默病小鼠中重建受损的神经回路，从而显著提升其认知表现。

一、研究背景 阿尔茨海默病的复杂发病机制在临床上表现为脑皮层和海马区神经元的显著丢失，伴随有Aβ斑块和神经炎症等病理特征。尽管对Aβ的清除策略在早期阶段取得了一定进展，但对已经进入中晚期且有大量神经元死亡的患者效果有限。因此，如何“弥补”大脑中丢失的神经元并重建完整的神经回路，成为当前阿尔茨海默病治疗的重要突破口。在哺乳动物中，成体大脑内源性神经再生能力几乎微乎其微，而数量庞大的星形胶质细胞理论上具备向神经元分化的潜力。研究人员近年逐渐探讨通过转录因子诱导的“星形胶质细胞-神经元”直接重编程，以期在病灶部位生成新神经元，替代修复受损神经回路。本研究便是基于该理念，利用有效穿越血脑屏障（BBB）的AAV载体，实现了对整个大脑范围内的星形胶质细胞进行目的基因导入，并在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到显著的神经元再生和认知恢复。

二、研究亮点 通过在星形胶质细胞中特异性表达转录因子NeuroD1，研究人员发现大量星形胶质细胞逐渐失去胶质标志物（如GFAP、S100β），并获得成熟神经元标志物（如NeuN），其细胞形态和电生理特征均接近正常神经元。研究中使用了先进的全脑荧光显微层析技术进行定量分析，结果表明大脑皮层形成了约366万个新神经元，海马区域则形成了约149万个新神经元，且绝大多数新生神经元成功整合入了局部神经环路。多种行为学测试表明，在阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中，大范围星形胶质细胞转化为神经元显著改善了学习和记忆障碍。

三、主要研究结果 1. 脑部广泛的神经再生 研究团队利用改造后的AAV-PHPeb载体，高效穿透小鼠血脑屏障，成功将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这种基因疗法再生了约50万个新神经元，广泛分布于大脑皮层和海马区域。 2. 新神经元的功能整合 转化的神经元不仅成功形成突触连接，还表现出自发的兴奋性和抑制性突触后电流，表明它们已顺利融入现有神经网络。 3. 多脑区重编程的区域差异性 研究还发现，不同脑区的星形胶质细胞在转化过程中表现出不同的转化效率。大脑皮层和海马区域的星形胶质细胞转化为神经元的效率较高，而嗅球、丘脑和脑干等区域则较低。 4. 认知功能的显著改善 在多项行为测试中，接受基因疗法的AD小鼠表现出显著的认知功能提升，如Y迷宫测试、气味习惯化测试、情境恐惧条件化测试和Morris水迷宫测试等，均显示出经过NeuroD1治疗的AD小鼠有明显改善。 5. 转化神经元的必要性 通过化学遗传学的方法抑制转化神经元的活动，发现其对AD小鼠的记忆改善效果有直接贡献，这进一步确认了新形成的神经元在认知恢复中不可或缺的作用。

四、研究结论 本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了“脑全域式”基因递送实现星形胶质细胞转化为神经元的有效策略。通过稳定表达NeuroD1转录因子，研究人员在AD小鼠的海马和大脑皮层内再生了大量功能完善的神经元，并在行为测试中展示了改善记忆和学习的能力。同时，化学遗传学抑制实验的结果也证明了新生神经元在提升AD小鼠认知功能中的关键作用。

五、展望与意义 派真非常荣幸为本研究部分实验提供了AAV载体定制与包装服务。研究中使用的AAV病毒载体和注射方式包括AAV9 GFAP::NeuroD1-P2A-GFP等，所需病毒滴度为1×10¹³ GC/mL，并进行系统的生理检测。通过这些先进的技术手段，坚信此研究将为尊龙凯时在生物医疗领域带来新的突破，同时为未来的阿尔茨海默病疗法的发展提供有力支持。